张慧东教授团队发现新lnc-HZ10抑制滋养层细胞同源重组修复而引发流产新机制

迄今为止，约一半复发性流产（recurrent miscarriage，RM）的病因未知。女性滋养细胞功能障碍是导致流产发生的重要原因。然而，滋养细胞中dsDNA断裂（DSB）的同源重组修复（HR）是否会引发流产尚不清楚。在滋养细胞中，BRCA1（HR修复的关键蛋白）的表达水平、BRCA1在DSB灶的募集及其表观遗传调控机制仍需进一步探索。此外，lncRNAs是否可能调控BRCA1的表达水平及其在女性滋养细胞DSB灶中的募集也完全未知。

近日，我院张慧东课题组在Advanced Science杂志（中科院一区top）发表了文章Defective Homologous Recombination Repair by Up-regulating Lnc-HZ10/AhR Loop in Human Trophoblast Cells Induced Miscarriage，报道了一种新的lnc-HZ10，其可以抑制女性滋养细胞DSB的HR修复进而引发流产。

本研究鉴定了一种新lnc-HZ10，它可以抑制女性滋养层细胞DSB的HR修复。Lnc-HZ10可以与AhR形成正反馈循环。AhR抑制BRCA1转录；Lnc-HZ10与γ-H2AX相互作用，并削弱了γ-H2AX与BRCA1的相互作用。在正常滋养细胞中，AhR/lnc-HZ10正反馈循环被抑制，HR修复被激活，因而妊娠正常进行。然而，BPDE暴露可能会触发细胞中的AhR/lnc-HZ10正反馈，抑制HR修复，导致流产。暴露于BPDE的滋养细胞和RM组织中显示了相似的调控机制。在BaP暴露小鼠流产模型中，敲低小鼠Ahr可有效恢复胎盘组织HR修复，减轻流产。基于以上研究结果，AhR/lnc-HZ10/BRCA1轴可能作为治疗不明原因流产的新靶点。

博士研究生陈维娜为该论文的唯一第一作者，张慧东教授为该论文的唯一通讯作者，我院为该论文第一完成单位。

上述研究受到国家自然科学基金、深圳市基础研究面上项目、福田区卫生健康系统科研项目、我院优秀医学创新人才项目等基金的资助。

原文链接：https://doi/10.1002/advs.202207435

张慧东博士

66668银河国际研究员，博士生导师

张慧东教授一直围绕“环境和流产”主题，从事环境有害因素引发不明病因流产中的作用和调控机制研究，研究成果以第一或通讯作者在Adv Sci (2024)、Nucleic Acids Res (2018, 2020)、Autophagy (2024)、Redox Biology (2024)、Environ Health Persp (2023)、ACS Nano (2024)、Environ Int (2023)、Part Fibre Toxicol (2024)、J Hazard Mater (2024, 2023)、Proc Natl Acad Sci USA (2011)、Sci Total Environ (2021)、Crit Rev Biochem Mol Biol (2020)、J Biol Chem (2016, 2012a, 2012b, 2009a, 2009b, 2009c)等国际知名杂志上发表代表性成果70篇。曾入选/获得自然科学基金委优秀青年科学基金（2015）、辽宁省科技奖励一等奖（2015）、中国毒理学会优秀青年科技奖（2016）、四川省卫计委领军人才（2017）、四川省特聘专家（2017）、四川大学青年科技人才奖（2017）、四川省卫健委学术技术带头人（2018）、四川省专家评议（审）委员会（2020）、四川省学术技术带头人（2020）、深圳市高层次专业人才（2021）等。

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